齊·研第3期：從ADC到基因療法

更新時間：2026-06-03

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導讀

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歡迎來到《齊·研——溶酶體與新分子藥物》系列文章，如果說第二期文章討論的是溶酶體如何成為“靶向降解"的終點站，那么本期我們將把目光投向溶酶體的另一張面孔——它是藥物遞送的必經之路，也是一道需要巧妙“通關"的關卡。

從抗體偶聯藥物（ADC）的胞內精準釋放，到病毒載體和脂質納米粒的溶酶體逃逸，再到酶替代療法的溶酶體遞送，幾乎所有復雜藥物遞送系統的設計中，都必須回答一個問題：藥物如何在溶酶體中“來得了、穩得住、出得去、用得上"？

一、ADC的溶酶體依賴：從“被動依賴"到“主動編程"

ADC的作用機制高度依賴溶酶體：抗體與腫瘤細胞表面抗原特異性結合后，經受體介導的內吞作用進入細胞；隨著核內體成熟為溶酶體，連接子在酸性環境和蛋白酶的作用下被切割，釋放出細胞毒性載荷，在細胞質或細胞核中發揮殺傷作用。

——被動依賴

然而，ADC的療效高度依賴于靶受體的內吞效率。一個殘酷的現實是：眾多腫瘤相關靶點的內吞和溶酶體遞送效率偏低，嚴重制約了ADC的治療效果。大多數ADC藥物被動依賴于受體內在的轉運路徑，而這些路徑并非為藥物遞送而優化。

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圖1：ADC作用機制與溶酶體依賴示意圖

一組關鍵統計數據值得一提：目前已獲批的全部17種ADC中，其連接子設計幾乎全部依賴于溶酶體內的酶切或酸解來釋放載荷，但沒有一種主動調控了載荷進入溶酶體的過程。這意味著——科學家只能“等待"腫瘤細胞自己把ADC吞進去，卻無法“命令"它。

——主動編程

2026年3月，浙江大學潘利強教授團隊在《Cell Chemical Biology》上發表了破局之作——ubitaADC策略。他們通過在ADC分子中引入一段經過工程化設計的RSPO2 FU結構域，賦予其募集膜相關E3泛素連接酶RNF43和ZNRF3的能力[1] 。

泛素化是細胞內調控蛋白質命運的最核心信號之一——一旦受體被標記上泛素“標簽"，它將自動被引導至內吞和溶酶體降解途徑。借助這一策略，ubitaADC將傳統的ADC“被動內吞依賴"轉變為“主動內吞和溶酶體遞送"，在機制層面實現了從“等待被吞"到“命令被吞"的跨越。

在動物實驗中，ubitaADC相比傳統ADC表現出更優異的抗腫瘤功效，能夠更顯著地抑制腫瘤的生長[1] 。更重要的是，ubitaADC具有模塊化設計的優勢，不僅可用于EGFR靶點，還可推廣至HER2等其他受體的ADC設計中。

不僅如此，2025年10月，James A. Wells團隊在《JACS》上發表的研究提出了一項更優秀的策略——降解劑-藥物偶聯物[2]。他們利用溶酶體轉運效率高的受體（如LDLR和CXCR7），直接構建了能夠高效內化的雙特異性降解分子，再將細胞毒性載荷與之偶聯，形成“DDC"。傳統ADC依賴靶點的“天然"內吞效率，而DDC直接選擇了“最好吞"的受體作為運輸工具，將任何靶蛋白連帶遞送入溶酶體降解，同時高效釋放載荷。這不僅解決了ADC內吞效率不足的問題，也為那些原本不適合ADC開發的靶點開辟了新的可能性。

二、基因療法的溶酶體命運：逃逸還是被降解？

基因療法的核心難題與ADC相反——我們希望藥物載體從溶酶體中逃出去，而不是被困在里面被消化掉。

無論是腺相關病毒載體（AAV）、脂質納米粒（LNP）還是細胞外囊泡，這些基因遞送系統進入細胞后的第一站都是核內體-溶酶體通路。研究表明，如果不采取逃逸措施，高達99%的載體最終都會被溶酶體降解，僅有極少部分能成功釋放核酸到細胞質或靶向細胞核。

如何在溶酶體的“消化火力"到達之前讓載體逃逸，是基因療法成敗的關鍵。

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圖2：基因療法載體的溶酶體逃逸策略

目前成熟的一類逃逸策略是“質子海綿效應"——某些陽離子聚合物（如聚乙烯亞胺）和可離子化脂質能夠在核內體的酸性環境中緩沖質子，引發氯離子和水分子大量內流，導致核內體滲透膨脹直至破裂，將負載的核酸釋放到細胞質中。近年來，光觸發LNP取得突破性進展：研究表明，利用光敏劑在特定波長（如近紅外）光照下產生活性氧（ROS），可有效破壞溶酶體膜（pH 6.5–5.0），使mRNA逃逸率提升3-5倍。

AAV作為基因治療最常見的病毒載體，其進入細胞后被困在溶酶體中導致轉導效率偏低，長期困擾著AAV基因療法的開發。2025年底發表在《Nature Medicine》的STEER和STRENGTH臨床試驗，直接為這個問題提供了臨床層面的解決思路[3]——更改給藥路徑：鞘內注射（Itvisma）使AAV9直接進入腦脊液，繞過了全身給藥的溶酶體清除關卡，更高效地與運動神經元細胞作用，同時減少了肝臟等非靶組織的暴露。Itvisma因此成為獲FDA批準的鞘內注射基因療法[4]。

細胞工程化外囊泡（EV）也展現出令人矚目的潛力。2025年的最新研究表明[8]，與AAV和LNP相比，裝載VEGF mRNA的工程化EV表現出更低的免疫原性和同樣有效的遞送能力——這暗示著內源性囊泡載體可能在“溶酶體識別與逃逸"的博弈中擁有天然優勢。

三、溶酶體貯積癥：藥物遞送技術的“試驗場"

在溶酶體貯積癥的治療中，我們看到了上述兩大邏輯的交匯：藥物利用溶酶體受體進入細胞，在溶酶體中補充缺失的酶或清除堆積的底物。這里的“最后一公里"是將治療性蛋白精準遞送到患者細胞內的溶酶體。

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表1：溶酶體貯積癥治療策略對比表

注：溶酶體貯積癥目前缺乏體內基因治療獲批上市方案，上述療法代表了處于臨床驗證各階段的不同技術路徑。

——酶替代療法（ERT） 是溶酶體貯積癥治療的經典方案，但長期面臨兩大挑戰：免疫原性和無法穿越血腦屏障。現有的標準ERT方案雖能部分緩解軀體癥狀，但其分子量過大，無法突破血腦屏障，絕大多數患者的認知和行為癥狀得不到改善。Denali Therapeutics的Tividenofusp alfa提供了一個巧妙的解決方案——利用轉鐵蛋白受體（TfR）介導的胞吞轉運作用，將IDS酶與專有的酶運輸載體（ETV）融合，實現了酶分子對血腦屏障的高效跨越。該產品已向FDA提交了加速批準的BLA申請，PDUFA目標日期設定在2026年4月5日[5]，并基于未來凈銷售額達成了2.75億美元的合成特許權使用費融資協議。

——基因療法（GT） 正朝著一次性治愈的目標沖刺。2026年4月，Ultragenyx針對黏多糖貯積癥ⅢA型的AAV9基因療法UX111的BLA重新獲得FDA受理，PDUFA目標日期設為2026年9月19日[6]。長達8.5年的隨訪數據顯示：治療時年齡小于2歲的患兒認知原始分數平均提高23.2分，且未報告嚴重不良事件，安全性良好。特別值得注意的是，該產品的BLA曾因CMC問題收到FDA的CRL，此次重新獲受理標志著CMC在基因治療商業化中的核心地位——從實驗室的“一把搞定"到藥廠的“批批一樣"，這條跨越之路的巨大挑戰可能遠超我們的想象。

此外，2025年11月，FDA基于發表于《Nature Medicine》的STEER和STRENGTH臨床試驗數據[4]，批準了用于SMA的鞘內注射基因療法Itvisma，這一里程碑為其他需要CNS遞送的適應癥——尤其是溶酶體貯積癥——開辟了一條全新的路徑。

四、打通“最后一公里"的設計原則

基于ADC、基因療法和溶酶體貯積癥治療中的豐富實踐經驗，以下幾大設計原則逐漸浮現：

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1. 受體選擇：優先選擇具有高效內吞和溶酶體轉運特性的受體（如TfR、LDLR、LRP1、CI-M6PR）。ASGPR僅在肝臟高表達，適用于肝靶向治療。Pan教授團隊進一步證明：通過工程化手段賦予ADC主動編程受體內吞命運的能力，可能會成為未來ADC設計的通用范式[1]。

2. 逃逸窗口把控：載體從核內體逃逸必須在溶酶體成熟降解之前完成，pH敏感設計和光觸發系統正在將逃逸從“被動"變為“主動"。兩種思想交織并存：在ADC中，我們希望藥物“困在溶酶體里"直到載荷被精確釋放；在基因遞送中，我們希望載體“逃出溶酶體"讓治療基因到達作用部位。時間窗口的差之毫厘，可能帶來療效的謬以千里。

3. 模塊化設計：無論是ubitaADC的E3募集模塊、DDC的快速內化受體模塊，還是Denali的TfR運輸載體，模塊化策略正在成為打通溶酶體路徑的高效工具。不同的模塊像樂高積木一樣可插拔組合，平臺化屬性顯著提升了藥物開發的通量。

4. CMC與生產可控性：UX111的曲折經歷警示我們——再出色的科學設計，如果無法在規模化生產中保持高度一致的生物學活性和安全屬性，也難以抵達患者。這也是為何“超限智造"理念在溶酶體藥物產業中正變得日益重要。

五、齊氏生物：賦能溶酶體藥物遞送研究的專業伙伴

作為體外藥物代謝系列產品（小分子和新分子）的專業供應商，齊氏生物深知溶酶體在蛋白降解藥物研發中的核心地位。針對溶酶體相關研究，我們提供以下產品與服務：

▍ 溶酶體制備與檢測系列產品

無論您需要從動物組織（如大鼠肝臟）中提取高純度溶酶體，還是進行溶酶體標志酶活性檢測，齊氏生物都能為您提供可靠的產品和技術支持：

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▍ 新分子藥物代謝研究工具

針對ADC、蛋白降解藥物、基因療法載體的溶酶體行為研究，齊氏生物提供：

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▍ 為什么選擇齊氏？

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在本系列后續文章中，我們將深入探討，敬請關注齊氏生物微信公眾號。從ADC到基因療法，從被動內化到主動編程，從無法入腦到精準穿越血腦屏障——溶酶體正在成為打通新分子藥物遞送“最后一公里"的關鍵樞紐。齊氏生物愿與您攜手，以高品質的研究工具和專業的技術支持，助力您在溶酶體藥物遞送領域的創新探索。

參考文獻

[1] Zhuang, X., et al. (2026). Receptor-ubiquitination-targeting antibody-drug conjugates for enhanced endocytosis and lysosomal delivery. Cell Chemical Biology. Available online 25 March 2026.

[2] Zhao, F., et al. (2025). Hijacking Extracellular Targeted Protein Degrader–Drug Conjugates for Enhanced Drug Delivery. Journal of the American Chemical Society, DOI: 10.1021/jacs.5c15047.

[3] STEER and STRENGTH Clinical Trials. (2025). Nature Medicine, Dec 8, 2025.

[4] Editorial. (2026). Broadening applications for intrathecal gene therapy: a case for lysosomal storage diseases. eBioMedicine, 123, 106129.

[5] Ultragenyx. (2026). UX111 BLA resubmission for MPS IIIA (Sanfilippo syndrome type A). 2026年4月2日.

[6] Denali Therapeutics. (2025). Tividenofusp alfa for Hunter syndrome – funding agreement with Royalty Pharma. December 4, 2025.

[7] Denali Therapeutics. (2025). Enzyme Transport Vehicle (ETV) platform and TfR-mediated BBB crossing. Cell Reports, Volume 44, Issue 8, 26 August 2025.

[8] 光誘導基因遞送系統綜述. (2025). Materials Today, 21 July 2025.

※ 注：本文引用文獻均為公開可查的科學研究成果，齊氏生物不對文獻內容承擔直接責任。產品信息以齊氏生物最新公布為準。

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齊·研 第3期： 從ADC到基因療法

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